No filme, após a morte de seu avô, o reservado Jake (Theo Taplitz), de 13 anos, se muda com a família para o Brooklyn. Lá, conhece o extrovertido Tony (Michael Barbieri), de sua idade, e logo se tornam amigos inseparáveis. No entanto o pai de Jake (Greg Kinnear) herdou o imóvel da loja de roupas da mãe de Tony, uma chilena solteira (Paulina Garcia). Logo, um sério conflito entre as duas famílias, por causa do custo do aluguel, colocará em risco a amizade dos meninos.

Antes de Melhores amigos, o cineasta norte-americano Ira Sachs havia dirigido seis longas-metragens, entre eles o aclamado Deixe a luz acesa (2012), vencedor do prêmio Teddy Bear no Festival de Berlim; e O amor é estranho (2014). Seu título mais recente também foi exibido na mostra oficial do Festival de Berlim, além de ter vencido o Grande Prêmio Especial do Deauville Festival.